Bien que les statines, l’ézétimibe et les inhibiteurs de la PCSK9 soient les principales options thérapeutiques jusqu’à présent disponibles, la tolérance, l’adhérence au traitement ou le remboursement de ceux-ci restent problématiques.
L’acide bempédoïque, de par son mode d’action différent de celui des autres traitements hypolipémiants et son bon profil de sécurité, se présente comme le premier candidat d’une nouvelle classe thérapeutique intéressante dans le traitement de l’hypercholestérolémie. Il s’agit d’un inhibiteur de l'adénosine triphosphate citrate lyase (ACL) qui réduit les taux de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-c) en inhibant la synthèse du cholestérol dans le foie.
Dans CLEAR Outcomes, une étude prospective, randomisée en double aveugle, les investigateurs ont évalué le bénéfice et la tolérance de l’acide bempédoique chez 13 970 patients présentant des antécédents ou un risque élevé d'événements CV. Les participants avaient des taux élevés de LDL-C et une intolérance démontrée à au moins deux statines.
Les patients éligibles présentaient un risque élevé de maladie cardiovasculaire (cholestérol LDL >100 mg/dL en prévention primaire) ou étaient déjà porteurs d’une atteinte cardiovasculaire (prévention secondaire)
Ces patients ont été randomisés entre l'acide bémpédoïque à 180 mg une fois par jour et un placebo et ont été suivis pour le critère d'évaluation principal associant le décès d'origine cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal, l'accident vasculaire cérébral non fatal ou la revascularisation coronaire.
Les taux de cholestérol LDL de base dans les deux bras de traitement étaient de 139,0 mg/dL.
Après 6 mois de traitement, le taux de cholestérol LDL a été réduit à 107,0 mg/dL avec l'acide bempédoïque, tandis que le taux de LDL a diminué à 136,0 mg/dL dans le groupe placebo.
Fig 1: Changement du taux du LDLc en fonction du temps entre l’acide bempédoïque et le groupe placebo
Au cours d'un suivi médian de 40,6 mois, le traitement actif a réduit le risque absolu du critère d'évaluation principal des MACE de 1,6 % par rapport au placebo, avec une différence statistiquement significative (p=0,004). (Fig 2)
Fig 2: Incidence du critère primaire de l’étude
Fig 2: Incidence du critère primaire de l’étude
L'utilisation de l'acide bempédoïque a en effet réduit de 13 % le risque relatif du critère d'évaluation principal de décès d'origine cardiovasculaire, d'IDM non mortel, d'AVC non mortel ou de revascularisation coronarienne par rapport au placebo ( HR 0,87 ; IC à 95 % 0,79-0,96).
La réduction du risque était due à un risque moindre de 23 % d'IDM mortel ou non mortel et à un risque moindre de 19 % de revascularisation coronarienne.
Le critère d'évaluation MACE à trois composants (décès CV, IDM non fatal ou AVC non mortel) a également été significativement réduit avec l'acide bempédoïque (p=0,008).
La molécule a été généralement bien toléré, sans différence par rapport au placebo en termes d’arrêt du traitement en raison d'événements indésirables.
Il n'y avait aucun risque de diabète d'apparition récente et aucune différence en matière de myalgies signalées. L'acide bempédoïque était néanmoins associé à une incidence plus élevée de goutte, de lithiase biliaire et d'élévation des taux de créatinine, d'acide urique et d'enzymes hépatiques.
En conclusion, chez les patients intolérants aux statines, le traitement par l'acide bempédoïque était associé à un risque moindre d'événements cardiovasculaires majeurs. Il est cependant prématuré d'envisager l'acide bempédoïque comme unique alternative aux statines.
Ref: NEJM March 4, 2023 DOI: 10.1056/NEJMoa2215024
L'essai STOP-CA est une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, présentée à l'ACC.23.
Les patients recevant des chimiothérapies à base d'anthracyclines pour un lymphome étaient significativement moins susceptibles de présenter des signes de dysfonctionnement cardiaque après avoir pris de l'atorvastatine 40 mg pendant 12 mois.
Dans cette étude, 300 patients (âge médian 52 ans, 47% de femmes) atteints de lymphome et traités par anthracyclines à une dose médiane de 300 mg/m2 ont été recrutés. La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de départ était de 63 % dans l'ensemble de la cohorte. La moitié des participants ont été randomisés pour prendre de l'atorvastatine (40 mg) et l'autre moitié pour prendre un placebo quotidiennement, en commençant avant leur première dose d'anthracyclines et en continuant pendant 12 mois. Au total, 286 patients (95 %) ont terminé l'étude.
Le critère d'évaluation primaire était défini comme étant la proportion de chaque groupe qui présentait une baisse de la FEVG de ≥10% jusqu’à une FE <55% à 12 mois. Le critère de jugement secondaire était défini comme étant la proportion de patients ayant présenté un déclin de la FEVG de ≥5% jusqu’à une FE <55% à 12 mois.
Le critère d'évaluation primaire à 12 mois est survenu chez 9 % des patients du groupe atorvastatine et 22 % des patients du groupe placebo (p=0,002), ce qui indique que la probabilité du critère d'évaluation primaire était presque trois fois plus élevée pour les patients prenant le placebo.
Le critère d’évaluation secondaire était rapporté avec une incidence de 13% dans le groupe atorvastatine et 29% dans le groupe placebo (p=0,001). Les résultats n'ont montré aucune différence significative dans les taux d'effets indésirables, notamment les douleurs musculaires, l'élévation des taux d'ASAT/ALAT, la myosite ou l'insuffisance rénale.
Les auteurs ont conclu que d'autres recherches sont nécessaires pour déterminer les sous-groupes qui bénéficieraient le plus d'un traitement par statine, si ce dernier prévient l'insuffisance cardiaque symptomatique, le moment optimal et la durée du traitement par statine pendant le traitement du cancer et si ce bénéfice s'étend à d'autres types de cancers.
TRILUMINATE : le TriClip améliore-il les ECV chez les patients ayant une IT sévère ?
L’objectif de l’essai était d’évaluer la réparation transcatheter bord à bord (TEER) de la valve tricuspide percutanée par rapport au traitement médical chez les patients présentant une fuite tricuspide sévère symptomatique.
Les patients présentant une fuite tricuspide sévère symptomatique ont été randomisés en 2 groupes : groupe TEER (n = 175) et groupe traitement médical (n = 175).
Critères d’inclusion :
Critères d’exclusion :
Indication pour une autre intervention valvulaire,
Hypertension pulmonaire sévère >70 mm Hg,
Fraction d’éjection ventriculaire gauche ≤20%,
Anatomie ne convient pas au traitement TEER
Autres caractéristiques anatomique :
Principales constatations :
Le critère de jugement principal, un composite de décès toutes causes confondues ou de chirurgie valvulaire tricuspide; hospitalisation pour insuffisance cardiaque; et l’amélioration de la qualité de vie, telle que mesurée par le Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) à 12 mois, a eu 11 348 « wins » dans le groupe TEER contre 7 643 « wins » dans le groupe de soins habituels (ratio wins = 1,48, p = 0,02).
Parmi les patients présentant une régurgitation tricuspide sévère symptomatique, TEER a amélioré la régurgitation tricuspide à modérée ou moins sévère chez 87% des patients. La réduction de la régurgitation tricuspide était associée à une amélioration de la qualité de vie. La plus forte augmentation de KCCQ a été observée chez ceux qui présentaient la plus forte réduction de la régurgitation tricuspide. Les patients recrutés dans cet essai seront suivis pendant 5 ans.
Références:
Sorajja P, Whisenant B, Hamid N, et al., au nom des enquêteurs pivots de TRILUMINATE. Réparation transcathéter pour les patients atteints de régurgitation tricuspide. N Engl J Med 2023; 4 mars
L’étude YELLOW III : quels sont les effets de l'évolocumab sur les caractéristiques de la plaque coronaire dans la maladie coronarienne stable ?
Le traitement par un inhibiteur de PCSK9 Evolocumab 140 mg toutes les 2 semaines en plus des statines à doses maximales tolérées pendant 26 semaines augmentent les marqueurs de stabilité de la plaque chez les patients atteints d'une maladie coronarienne stable et pourraient, à terme, fournir des indices sur la manière d'identifier ceux qui bénéficieraient le plus d'une intensification de leur traitement hypolipidémiant et sur les agents les mieux adaptés à cette tâche.
L'étude a inclus plus de 300 patients subissant une intervention coronaire percutanée (ICP) et présentant une lésion supplémentaire non coupable et non obstructive (sténose de 30 à 50 %). Après l'imagerie OCT et NIRS/IVUS de la lésion secondaire réalisée après l'ICP du vaisseau coupable, 137 patients ont été identifiés comme ayant des plaques riches en lipides malgré une statine d'intensité modérée ou élevée ; 110 patients ont finalement terminé les 26 semaines de traitement par inhibiteur de PCSK9.
Le cholestérol total, le cholestérol LDL et le rapport cholestérol total/HDL ont tous diminué au cours des 26 semaines de traitement par l'evolocumab, tandis que la baisse des triglycérides n'était pas statistiquement significative et que les gains en HDL étaient nominaux (Tableau I).
Parallèlement à ces réductions des LDL, les paramètres de l'OCT et du NIRS - les principaux critères d'évaluation de l'étude - ont évolué de manière significative entre le début de l'étude et les 26 semaines (P < 0,001) (Tableau II).
Ces résultats primaires ont été corroborés par une série de paramètres d'imagerie secondaires sur l'OCT et l'IVUS, y compris une baisse du volume total de l'athérome. La prévalence du fibroathérome à cap mince vulnérable à haut risque est passée de 48 % à 13 % ; l'épaisseur du cap fibreux a augmenté chez 80 % des patients.
Tableau I : Critères primaires biologiques
Tableau II. Critères primaires d’imagerie endocornaire
ESSAI REVIVED-BCIS2 : IMPACT DE LA VIABILITE MYOCARDIQUE, DE L’ANGIOPLASTIE CORONAIRE ET LA RECUPERATION FONCTIONNELLE SUR LES EVEMENTS CARDIOVASCULAIRES
L'objectif de cet essai était d'évaluer le bénéfice de la revascularisation par angioplastie coronaire percutanée (ATC) par rapport au traitement médical optimal seul chez patients ayant dysfonction VG sévère (FEVG) ≤35% et une maladie coronarienne (MC) étendue.
Méthodologie
REVIVED est un essai prospectif, multicentrique, randomisé et en ouvert.
Les critères d’inclusion :
Les critères d’exclusion
Les patients étaient randomisés en 1 pour 1 de manière aléatoire en deux groupes : traitement médical optimal ou traitement médical optimal associé à une revascularisation coronaire par angioplastie.
Le critère principal de jugement était un critère composite associant mortalité toutes causes ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque`
Les critères secondaires majeurs comprenaient la FEVG (6 et 12 mois) et la qualité de vie (6, 12 et 24 mois).
Résultats
700 patients (âge moyen 69 ans, 12% femmes) ont été inclus : 347 dans le groupe angioplastie et 353 dans le groupe traitement médical optimal. La médiane du suivi était de 41 mois.
Pour le critère principal, le taux d’évènements était de 37,2 % dans le groupe angioplastie contre 38 % dans le groupe traitement médical optimal sans différence significative (HR = 0,99 ; IC95 % : 0,78-1,27 ; p = 0,96) (Figure 1). L’analyse en sous-groupes (patients âgés, diabétiques, lésions du tronc commun, fibrillation auriculaire, dysfonction VG < 29 %, classe NYHA, NT-proBNP, score BCIS) ne montrait pas de différence statistiquement significative (Figure 2).
Pour le critère secondaire de FEVG, la différence moyenne entre les groupes était de -1,6% à 6 mois et de 0,9% à 12 mois (P=NS).
La récupération de la FEVG en fonction de la viabilité :
Les scores de qualité de vie étaient significativement améliorés à 6 mois et à 12 mois dans le groupe angioplastie par rapport au groupe TMO (différence de 6,5 points sur le score KCCQ), mais cette différence disparaissait à 12 mois
Conclusion
L’étude REVIVED-BCIS2 n’a pas montré de bénéfice à la revascularisation par angioplastie par rapport au traitement médical optimal chez les patients porteurs d’une cardiopathie ischémique tritronculaire avec FEVG < 35 %. Les marqueurs de viabilité prédisent les chances de récupération du VG .
Critères primaires (mortalité toutes causes et hospitalisation pour insuffisance cardiaque)
TARGET RCT : un calcul de la FFR dérivé du coroscanner permet-il de guider la prise en charge du syndrome coronaire chronique (SCC) ?
Depuis 2014 on connait que la FFR calculé du scanner FFR-CT < 0.80 permet de prédire une lésion significative avec une précision, une spécificité et une sensibilité aux alentour de 80%. Ceci se fait soit par le calcul de la dynamique des fluides ou un procès de machine learning (ML) qui a l’avantage de se faire en temps réel. Ceci a valu à la FFR-CT une classe 2a dans les recommandations américaines sur le diagnostic étiologique de la douleur thoracique de 2021.
L’objectif de cette étude était de comparer l’impact pronostique et économique d’une stratégie basée le calcul sur place de la FFR-CT par la méthode de ML par rapport à une stratégie classique par un test de stress.
C’est une étude qui a randomisé les patients stable avec douleur thoracique et une coroscanner montrant une sténose de 30-90% sur un vaisseaux majeur au moins à la mesure de la FFR-CT ou à un test d’ischémie (échocardiographie, IRM, scintigraphie ou ECG de stress). Une coronarographie a été réalisé en car de FFR-CT <0.80 ou un stress test positif. Les principaux critères d’exclusions étaient un angor instable, une hémodynamique instable, un antécédent de revascularisation coronaire, une cardiopathie associée ou une impossibilité de fournir un consentement.
Le critère de jugement primaire était le taux de coronarographie sans lésion significatives ou ne nécessitant pas une revascularisation dans les 90 jours. Le critère de jugement secondaire était le taux MACE, l’amélioration de la qualité de vie ainsi que le cout de la prise en charge à un an.
1216 patients ont finalement été randomisés aux 2 stratégies les principaux résultats étaient un taux de 77% de sténoses significatives à la coronarographie dans le bras FFR-CT vs 60 % dans le bras standard p<0.01 et un recours à l’FFR invasif significativement plus élevé dans ce dernier.
Comme le montre la figure, la stratégie FFR-CT a permis de réduire le critère de jugement primaire de façon significative. Aucune différence significative n’a cependant été noté pour les critères secondaires. A noté que le cout était plus bas pour la stratégie FFR-CT avec un p=0.07.
En Conclusion : cette étude a démontré qu’une mesure immédiate de la FFR-CT pour les patients avec une lésion entre 30-90% au coroscanner est faisable et efficace. Cette stratégie a permis d’augmenter le ratio revascularisation/coronarographie sans impact significatif sur le pronostic des patients et avec une tendance vers la réduction du cout comparer au test de stress existants.
Référence :
Yang J, Shan D, Wang X, Sun X, Shao M, Wang K, et al. On-Site Computed Tomography-Derived Fractional Flow Reserve to Guide the Management of Patients with Stable Coronary Artery Disease: the TARGET Randomized Trial. Circulation [Internet]. 0(0). Disponible sur: https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.063996
HALO : Le Baxdrostat, quelle efficacité et quelle sécrité chez l'hypertendu maléquilibré?
Le baxdrostat, un médicament diminuant le niveau d'aldostérone plasmatique en inhibant sa synthèse. Il inhibe l'activité de l'enzyme CYP11B2 (également appelée aldostérone synthase) qui catalyse les étapes finales de la synthèse de l'aldostérone à partir du cholestérol (figure 1). De plus, il est hautement sélectif pour le CYP11B2. Cette sélectivité est importante car l'enzyme CYP11B2 présente 93 % de similitude de séquence avec la CYP11B1 (également connue sous le nom de 11β-hydroxylase), l'enzyme finale de la voie de synthèse du cortisol.
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Cette grande similitude a entraîné une inhibition croisée avec comme conséquence la suppression de la synthèse du cortisol par les inhibiteurs de l'aldostérone synthase antérieurs, ce qui a rendu ces composés inappropriés comme agents antihypertenseurs.
Freeman et coll. ont constaté qu'en plus de réduire les taux plasmatiques d'aldostérone et la pression artérielle, le baxdrostat n'avait aucun effet important sur les taux plasmatiques de cortisol.
Dans les études précliniques de phase 1, le baxdrostat avait une sélectivité de 100 :1 pour l'inhibition de cette enzyme, en effet, le baxdrostat à plusieurs niveaux de dose a réduit les niveaux d'aldostérone plasmatique sans interférer les niveaux de cortisol.
Dans cet essai multicentrique contrôlé randomisé, nous avons colligé au hasard des patients ayant une hypertension artérielle résistante définie comme une pression artérielle supérieure ou égale à 130/80 mm Hg chez des patients sous doses stables d'au moins trois agents antihypertenseurs, y compris un diurétique, recevant du baxdrostat (0,5 mg, 1 mg ou 2 mg) une fois par jour pendant 12 semaines ou un placebo. Le principal critère d'évaluation était la variation de la pression artérielle systolique entre le début de l'étude et la semaine 12 dans chaque groupe.
Les principaux critères d'exclusion étaient une pression artérielle systolique moyenne en position assise d'au moins 180 mm Hg ou une pression artérielle diastolique d'au moins 110 mm Hg, un débit de filtration glomérulaire (DFG) inférieur à 45 ml par minute par 1,73 m2 de surface corporelle et un diabète non contrôlé. Pour être admissibles à l'essai, les patients qui recevaient un antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes ou un diurétique épargneur de potassique devaient les arrêter 4 semaines avant la randomisation.
La pression artérielle a été estimée comme la moyenne de trois mesures obtenues à l'aide d'un tensiomètre électronique installé dans le bureau.
Un total de 248 patients a terminé l'essai. Une baisse de la pression artérielle systolique de -20,3 mm Hg, -17,5 mm Hg, -12,1 mm Hg, et -9,4 mm Hg a été observée respectivement dans les groupes 2-mg, 1-mg, 0,5-mg, et placebo. La baisse de la pression artérielle systolique était plus significative dans le groupe 2-mg par rapport au groupe placebo (intervalle de confiance [IC] à 95 %, -16,4 à -5,5 ; P<0,001) de même dans le groupe 1-mg par rapport au groupe placebo (IC à 95 %, -13,5 à -2,8 ; P = 0,003) (figure 2).
Aucun décès n'est survenu au cours de l'essai, aucun événement indésirable grave n'a été attribué par les investigateurs au baxdrostat, et il n'y a eu aucun cas d'insuffisance corticosurrénale. Une hyperkaliémie (> 6 mmol/l) liée au baxdrostat était survenue chez 2 patients, La kaliémie était corrigée après arrêt du traitement sans récidive après réintroduction du baxdrostat.
Les limites du présent essai :
Il n'a pas été conçu pour évaluer les avantages et les risques de l'inhibition de l'aldostérone synthase au-delà de 12 semaines
Il n'a pas été conçu pour comparer l'inhibition de l'aldostérone synthase à d'autres agents antihypertenseurs.
La sélection de patients dont le DFG estimé était supérieur à 45 ml/mn a réduit la probabilité de survenue d’hyperkaliémie, les études prévues à long terme pourraient déterminer si l'incidence de l'hyperkaliémie et d'autres effets indésirables diffèrent de ce qui a été rapporté par la prise du médicament. L'inclusion de patients ayant une adhésion d'au moins 70 % (évaluée sur la base du nombre de pilules) était basée sur l'essai PATHWAY-2, dans lequel une adhésion élevée a été confirmée dans un sous-groupe de patients au moyen d'un dosage urinaire des médicaments. Les patients exclus auraient pu avoir une réponse plus faible au baxdrostat.
